关于mRNA的一切：运转世界的分子
导语：科学的荣耀在于它不断向前发展，即使在危机中也是如此。
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走路、吃饭、思考……人的肌肉、新陈代谢和神经物质传递等一切功能的行使，都要归功于一种微小但非常强大的分子：mRNA。想必你最近已听说过很多次了。
在新冠大流行中，世界首批面世的疫苗是基于mRNA技术开发的，而采用这种工艺的疫苗此前从未授权在人类中使用过。mRNA疫苗一经推出，全世界各大媒体争相报道，但这种关注在某种意义上掩盖了此种技术更广泛的医学意义。
要了解这种意义，我们需要首先了解mRNA疫苗的工作原理。以新冠疫苗为例，mRNA疫苗通过将取自新冠病毒基因组的RNA序列注射到人体，跳过实验室生产蛋白质的过程，直接在人体内产生所需的病毒蛋白，刺激免疫反应，阻止新冠感染。通常来说，mRNA疫苗发挥作用的步骤为：将含有编码抗原蛋白的mRNA注射到人体内、mRNA进入细胞、翻译抗原蛋白、抗原蛋白被呈递至细胞表面或被分泌到细胞外引发免疫反应。
mRNA疫苗作用机制，wiki
与传统疫苗相比，mRNA疫苗有很多优势。2018年，来自美国宾夕法尼亚大学医学部的研究人员在一篇发表在《自然》（Nature）上的文章中对此进行了细致总结。首先，安全性：由于mRNA是非感染性、非整合性的，不存在潜在的感染或插入突变风险。此外，mRNA可被正常细胞代谢过程降解，其体内半衰期可通过使用各种修饰和递送方法进行调节。mRNA固有的免疫原性可以调低，来进一步提高安全性。其次，疗效：各种修饰使mRNA更加稳定，可高度平移。通过将mRNA配制成载体分子，可以实现高效的体内递送，使其在细胞质中快速吸收和表达。mRNA是最小的遗传载体，因此，可以避免抗载体免疫，并且可以重复接种。最后，生产：mRNA疫苗具有快速、廉价和可规模化生产的潜力，主要是由于体外转录反应的高产率。
也就是说，除了不含任何真实病毒的部分，mRNA疫苗还具有高度的灵活性，并且开发和制造速度相对较快。更强的灵活性意味着，与传统的疫苗平台不同，科学家可以相对容易和快速地调整制造过程。因此，当病毒发生变异使有效性降低时，实验室可以迅速通过变异病毒RNA制备出一条新的mRNA链。如果未来发生比新冠更具杀伤力的流行病，那么就有希望通过这种技术在几周内生产出相应疫苗。
在过去的十年里，重大的技术创新和研究投资使mRNA成为疫苗开发和蛋白质替代疗法领域内一种有前途的治疗工具。几十年来，科学家们一直在试验这种技术，并在一些疾病中进行了早期临床试验，包括狂犬病、寨卡病毒和巨细胞病毒（CMV）。毫无疑问，期间克服了许多困难，包括有限的免疫反应、意外炎症和mRNA的不稳定性等。
例如，在遇到不稳定性问题时，科学家通过将脆弱的mRNA链封闭在脂质纳米粒子中解决了这一问题。一个微小的脂肪外层，可在注射后足够长的时间内保护mRNA，使其能够向细胞传递信息。但脂肪外壳对温度很敏感，这就是为什么mRNA疫苗储存条件苛刻，需要在-20℃或-80℃储存。
mRNA疫苗的主要递送方法
mRNA vaccines — a new era in vaccinology.https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
所以，新冠mRNA疫苗并不是在1年左右的时间里创造出来的，而是几十年基础科学研究的结果。人体所有的事情都是用蛋白质来完成的，包括指甲生长、形成指纹和声音，而mRNA是携带蛋白质生产指令的强大工具。在遇到新冠之前，除了利用mRNA技术对抗病毒感染（包括HIV）外，科学家们也在试图用它来对抗包括癌症在内的许多其他疾病。
许多从事这一领域工作的科学家认为个性化免疫疗法治疗癌症大有可为。由于癌症是高度多样化的复杂疾病，在每个病例中的表现都不一样，因此科学家们一直在努力寻找更有效的个性化治疗方法——例如，通过使用癌症患者肿瘤的DNA制成的mRNA来定制抗肿瘤疫苗。
早期的临床结果证明了该技术的前景。首次在黑色素瘤人类患者中应用这一概念后，德国BioNTech的研究人员在2017年曾报告说，13名晚期黑色素瘤患者接受了根据基因特征量身定制的个性化免疫疗法后，所有患者都出现了针对多种疫苗新表位的T细胞反应。疫苗诱导的T细胞浸润和新表位对自体肿瘤细胞的特异性杀伤在两名患者接种后切除的转移瘤中显示出来。疫苗接种开始后，转移事件的累积发生率高度显著降低，从而获得了持续的无进展生存期。
https://doi.org/10.1038/nature23003
美国Moderna公司也在该领域走在世界前列。2020年11月，Moderna官网公布了抗肿瘤疫苗mRNA-4157与pembrolizumab组合的1期剂量扩展队列中期数据，指出其联合用药能够缩小多种晚期实体肿瘤病灶。在10例HPV（-）的头颈部鳞状细胞癌患者中，总缓解率为50％，4名患者疾病稳定，疾病控制率可达90%。且mRNA-4157的耐受性良好，不良事件通常是低级且可逆的。据此，Moderna决定扩大当前队列的规模。
https://investors.modernatx.com/static-files/a79f9ce0-02f6-4ea8-8a8b-2d9f4ddcc531
同时，该公司还在尝试用mRNA技术修复受损的冠状动脉血管。目前公布的I期临床试验表明，mRNA技术可成功刺激血管内皮生长因子（VEGF），促进血管生长。
https://doi.org/10.1038/s41467-019-08852-4
其他科学家也正在研究mRNA疗法，以对抗其他疾病，包括囊性纤维化、肌肉萎缩症、骨关节炎、阿尔茨海默症和帕金森病以及自身免疫性疾病。
目前，mRNA疫苗正在基础和临床研究中突飞猛进。仅在过去的两年中，就见证了数十个临床前和临床报告的发布，并显示出可期前景。未来重要的研究方向将是比较和阐明由各种mRNA疫苗平台激活的免疫途径，以这些机制为基础改进当前方法，并针对其他疾病靶标开展新的临床试验。
我们可以预见，医学界的下一个前沿领域是mRNA技术。新冠大流行在全球范围内造成了难以言表的苦痛，但它也促使mRNA技术取得了重大进展。希望这一进展在未来对抗多种疾病的过程中发挥关键作用。
梅斯医学MedSci（微信号：medsci_m）
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